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　　但从2002年开始，受到索尼PlayStation的冲击，任天堂的游戏平台陷入困境，并逐渐陷入了“三坟”的窘境（第三方游戏的坟墓），不得不与Konami和Capcom协议开发独家游戏来提振销量，其中包括了《合金装备索利德：双蛇》《红侠乔伊》《生化危机0》《生化危机1复刻版》和《生化危机4》等。严格来说，《生化危机4》是该系列的第13款游戏，2005发布时被认为是该系列的巅峰之作，为当时逐渐审美疲劳的生存恐怖游戏类型带来了令人兴奋的新生命力。

　　然而，抛开这个堪称三流电影的剧本不提，《生化危机4》彻底颠覆了《生化危机》系列的惯例和传统生存恐怖类游戏的套路。通过将剧情从阴暗多雨的美国浣熊市转移到西班牙乡村，Capcom将游戏玩家带入了完全新鲜和陌生的环境。传统笨拙的丧尸被挥舞斧头（还会歪头躲子弹）的村民取代，哥特式城堡中的邪恶贵族、森严要塞中的雇佣兵。这些鲜活的形象更符合丹尼·博伊尔在现代版僵尸电影《惊变28天》中描绘的被感染的疯子形象，《德州电锯杀人狂》和洛夫克拉夫特式恐怖片《达贡》（故事背景设定在西班牙），也被影迷们视为潜在的灵感来源，这些无疑对《生化危机4》的制作人三上真司产生了影响。

　　三上真司作出的最关键改变在于游戏玩法，使用更动态的摄像机而非固定视角，不再采用缓慢的坦克式控制，而是更注重动作和第三人称过肩射击。值得一提的是，当时《生化危机4》制作团队中的每个人都不太喜欢这种游戏风格，但当三上解释了为什么想要进行这些改变时，大家都接受了。在2004年接受IGN采访时，制作人表示，游戏的主题是“对群体的恐惧”。当一大群感染寄生虫的智慧生物向玩家袭来，而不是过去没脑子的丧尸，无疑增加了玩家的心理压力，并制造了更多的恐慌时刻。游戏的AI甚至允许敌人绕到玩家身后，而不是无脑地直接向他们冲过来。